만화가이며 오랜 친구사이인 홀든(벤 애플렉)과 벤키는 컬트 코미디 만화 "띨띨이와 중독자"의 성공으로 큰 인기를 누리고 있다. 홀든은 같은 코메디 만화가인 알리스 존스(조이 로렌 아담스)에게 홀딱 반해 알리스의 초대를 받고 설레이는 마음으로 파티에 참석했다가 알리사의 애인이라며 등장한 여자때문에 충격을 받는다. 결국 홀든은 자신의 마음을 표현해보지도 못한 채 알리사와 친구로 지내기로 한다. 한편, 벤키는 홀든이 알리사와 친하게 지내자 자신이 친구를 잃었다는 생각에 괴로워하다 홀든에게 자기와 알리사 중 하나만을 선택하라고 요구하는데..

천국의 계율을 어겨 지상으로 유배당한 두 명의 추락천사, 로키와 바틀비 이들은 못된 짓만 일삼으며 인간 세상을 헤집고 다닌다. 천국으로 돌아가는 계획에 차질이 생기자 급기야 타락하기 시작한다. 예수님의 '마지막 후손' 베서니, 어느 날 밤 기도 중이던 그녀 앞에 천국의 대변인 격인 메타트론이 나타나 그녀만이 두 추락천사를 선도해 인류를 구원할 사람이라고 전한다. 그런 동안 나이가 2000살이나 된 자칭 예수의 13번째 제자라고 말하는 건달 사도 루퍼스를 비롯, 지옥으로 떨어졌던 성미 급한 악마 아즈라엘, 천상의 뮤즈 세런디피티, 얼간이 예언자들 제이 & 사일런트 밥을 만나게 되고 마침내는 각자 내면에 간직하고 있던 신앙심의 본질을 깨닫는데.

제이와 사일런트 밥은 자신들의 만화 '블런트맨과 크로닉'를 영화화하기 위해 오랜 친구 뱅키가 자신들에게 알리지 않고 할리우드로 떠났음을 발견한다. 뉴스를 통해 이 사실을 접한 후 충격을 받은 제이와 사일런트 밥을 더욱 마음아프게 하는 것은 인터넷에 자신들이 영화화에 대한 권리를 판 것으로 안 사람들이 올리는 비난의 글들이다. 자신들의 잃어버린 명성을 되찾는 길은 하나 뿐이다. 바로 영화제작을 저지하기 위해 할리우드로 향하는 것. 이제 뉴저지로부터 할리우드까지 영화화를 방해하기 위한 제이와 사일런트 밥의 고된 여정이 펼쳐지는데, 도중에서 섹시한 4인조 다이아몬드 도둑들과 탈출한 오랑우탄과 마주치면서 각종 소동을 겪게 된다. 이들은 과연 거대한 제국 할리우드와의 싸움에서 승리할 수 있을 것인가?

기억상실증에 걸린 포르노 사진작가이자 제작자 토마스는 수녀원을 나와 포르노 소설을 쓰며 살아가고 있는 이자벨을 만난다. 33살의 파계 수녀 이자벨은 자신을 색정광으로 여기고 있지만 아직 처녀이고 하루빨리 처녀성을 버리기 원하는 여자다. 그러나 무기밀매 정보가 들어 있는 디스켓 때문에 토마스와 이자벨은 범죄조직에 쫓기게 되고, 두 사람은 한 번도 동침하지 못한 채 경찰의 총에 맞는데... (시네마테크)