미 국경일 ‘패트리어트 데이’를 기념하는 축제의 현장 보스턴 마라톤 대회, 두 번의 폭발과 함께 평화로운 일상이 무너졌다. 사건 발생 2시간 후, 경찰과 FBI는 컨트롤타워를 세우고 시민들의 제보로 수집한 10TB 증거 자료를 분석하며 테러범의 실체를 파악하기 위한 대대적인 수사에 돌입하는데… 주어진 시간은 단 3시간 45분! 뉴욕으로 향하는 테러범을 막기 위한 정부와 경찰, 그리고 시민들의 위대한 추격이 시작된다!

미스테리오의 계략으로 세상에 정체가 탄로난 스파이더맨 피터 파커는 하루 아침에 평범한 일상을 잃게 된다. 문제를 해결하기 위해 닥터 스트레인지를 찾아가 도움을 청하지만 뜻하지 않게 멀티버스가 열리면서 각기 다른 차원의 불청객들이 나타난다. 닥터 옥토퍼스를 비롯해 스파이더맨에게 깊은 원한을 가진 숙적들의 강력한 공격에 피터 파커는 사상 최악의 위기를 맞게 되는데…