일에만 빠져있는 중년 가장 밥 먼로(로빈 윌리암스)는 아내 제이미, 그리고 사춘기 딸 캐씨와 12살 아들 칼에게, 가족들끼리 오붓한 시간을 가질 수 있는 하와이 여행을 약속한다. 하지만 회사에서 내린 특급 프로젝트로 모든 계획을 취소해야 될 상황에 빠진 밥은 회의장소가 있는 여행지 콜로라도주의 록키 마운틴으로 여행지를 변경한다. 반발하는 가족들을 반강제로 급하게 구한 초대형 R.V.(Recreational Vehicle : 레저용 승합차/캠핑카)에 태운 채 여행을 떠나는 밥. 하지만 모든 일은 꼬여만 가는데...

연간 수입 1조, 북미 최고층 빌딩의 건물주, 예쁜 아내와 귀여운 딸까지 모든 걸 가진 억만장자 CEO ‘톰 브랜드’! 가족보다 일이 우선인 워커홀릭 ‘톰’은 막내딸 ‘레베카’의 생일선물로 고양이를 사주기 위해 펫샵으로 향하게 되고, 심상치 않은 분위기 속 묘한 인상을 풍기는 가게 주인을 만난다. 그런데! 어느 순간 가게 주인의 수상한 주문과 함께 순식간에 암흑 속에 갇힌 ‘톰’ 가까스로 정신을 차린 그의 입에서 나온 첫 마디는 ‘야옹~’?! 대.략.냥.감! 지금 내가 CAT됐냥? 사고뭉치 고양이 ‘복실이’의 고군분투가 시작된다!

알 수 없는 사건으로 현실이 뒤바뀌고 외계인의 공격으로 위험에 빠진 지구. 게다가 MIB 소속 베테랑 요원 ‘케이(토미 리 존스)’는 하룻밤 사이에 감쪽같이 사라진다. 모든 것을 원래대로 되돌릴 수 있는 사건의 열쇠를 쥐고 있는 유일한 사람은 ‘케이’뿐인데… 사라진 파트너를 찾고 그동안 감춰졌던 우주의 비밀을 캐내기 위해 ‘제이(윌 스미스)’요원은 과거로 위험한 시간여행을 떠나게 되고, 그 곳에서 심하게 젊은(?) ‘케이(조쉬 브롤린)’와 마주하게 된다. 이제 이 둘은 24시간 안에 우주의 비밀을 풀고 현재로 돌아와야만 하는 MIB 사상 최고의 미션에 도전하게 되는데!

지구에 잠입한 외계인을 감시하는 MIB요원 제이. 요원 케이가 MIB를 떠난 후, 많은 파트너들과 호흡을 맞추지만 베테랑 케이의 빈자리가 크기만 하다. 또 다른 수다쟁이 요원 프랭크는 파트너라기보다 오히려 제이를 거추장스럽게 하며 말썽만 피울 뿐인데… 그러던 중 25년전, MIB에게 당한 복수를 위해 마이크로 우주선이 지구에 침입한다. 콜라캔 크기의 우주선에서 내린 외계 생명체는 여성지 모델로 자신을 복제하고 MIB에 침입한다. 그녀의 이름은 셀리나… MIB요원 중 일부가 셀리나와 손을 잡게 된 사실을 알게 되는 제이. 그러나 때는 이미 늦어 지구는 은하계의 전쟁에 휘말린 위험에 처하게 된다. 위기에 놓인 지구, 요원 제이는 요원 케이의 도움을 필요로 하게 되고 제이는 케이의 기억을 복구시키려 갖은 애를 쓰는데…

뉴욕 경찰 에드워드는 용의자를 추적 중 그가 건물을 기어오르고 허공을 떠오르는 등의 장면을 목격한다. 용의자는 지구가 멸망할 것이라 주장하며 투신 자살을 하고 에드워드는 검은 양복을 입은 MIB요원 캐이를 만난다. 캐이는 에드워드의 탁월한 능력을 알아차리고 그를 비밀 요원으로 발탁한다. MIB는 지구인의 모습으로 살고 있는 외계인들을 감시하고 외계인의 정체를 보호하며 혹시라도 일반인이 그들이 외계인임을 알아차리면 기억 말소 장치를 이용해 외계인들을 보호한다. 그러나 사악한 바퀴벌레 외계인 에드가가 지구에 침투해 오면서 이민외계인들은 불안해 하는 등 동요하기 시작한다. 이 때 지구를 방문한 외교 사절이 암살당하는 사건이 발생해 은하계가 전면전에 돌입하자 지구는 멸망의 위기에 처한다. 지구를 지키고 우주의 평화를 지키기 위해 에드워드와 케이는 에드가와의 결전을 준비하는데...