용병들이 거대한 검은 뱀과의 전투를 벌이는 장면으로 막을 연 영화는 제약 회사 회장인 머독이 동유럽에 있는 자신의 비밀 연구소를 찾는 장면으로 이어진다. 등장 인물은 2편과 직접 이어지지는 않지만, 혈난초와 뱀이라는 소재를 이어가는 속편이다. 혈난초에서 생명 연장을 위한 물질을 찾아냈지만, 뱀을 제외한 다른 동물들은 독성을 버텨내지 못했고, 연구진들은 어떤 물질이 그 차이를 내는지 알아내려 한다.

생명이 다해가는 대부호 머독은 과학자를 고용해 영원한 젊음과 불멸에 대한 비밀을 가진 영생란으로 불리는 '혈난초(Blood orchid)'에 관한 실험을 한다. 그러나 실험에 이용된 어린 뱀이 밤사이 엄청난 크기로 자라나고 순식간에 살인뱀으로 둔갑해 과학자를 집어 삼키고 실험실을 빠져나간다. 아름다운 파충류학자 아만다는 이 아나콘다를 파괴하기 위해 젊은 과학자들과 사냥꾼으로 구성된 팀을 구성한다. 무장한 암살단이 그 뒤를 쫓지만 지금까지 어떤 아나콘다보다 더 빠르고, 더 크고, 더 굶주린 이 무법자는 반으로 잘라져도 죽지 않고 오히려 두 마리의 거대한 뱀으로 다시 회생하는데 …

사랑이 이루어지는 도시, 뉴욕 맨하탄. 매니저 승진을 꿈꾸는 호텔 직원 마리사(제니퍼 로페즈)는 우연히 생긴 오해로 유력한 상원의원 후보이자 뉴욕 최고의 인기남인 크리스토퍼 마샬(랄프 파인즈)의 데이트 신청을 받게 된다. 한순간이지만 마치 다른 세상에 온 것 같은 달콤한 경험을 하게 된 마리사. 하지만 12시가 되기 전에 집으로 돌아가야 하는 신데렐라처럼, 마샬과의 만남이 계속될수록 난처한 입장에 처하게 된다. 마샬은 마침내 자신을 사로잡은 신비한 여인 마리사를 상류층의 댄스파티에 초청하고, 주변의 응원 속에 파티장에 도착한 마리사는 나름대로 단호한 태도를 보이지만, 어렵기만 한 그녀가 선택해야만 하는 상황은 계속 이어진다. 진실을 털어 놓으면 사랑을 잃게 될까 봐 두려운 마리사. 매니저로 승진할 절호의 찬스만큼이나 절실한 마샬과의 사랑... 어느것 하나 놓칠 수 없는 갈등 앞에 흔들리는데...