매사에 열심이지만 이론만 빠삭한 마이크와 무늬만 엄친아인 허세 몬스터 설리는 몬스터 주식회사 입사의 꿈을 안고 취업 100% 보장 특성화 대학 몬스터 대학교에 입학한다. 하지만 성격도 재능도 정반대인 둘은 첫날부터 삐걱거리며 급기야는 개교이래 최악의 라이벌이 되고야 만다. 하지만 그들이 힘을 합쳐야 하는 순간이 찾아온다. 부푼 꿈을 안고 몬스터 대학교에 진학한 그들이 전공 퇴출 위기에 몰리면서, 교내 겁주기 대회에 팀을 이뤄 출전하기로 한 것. 그렇게 그들은 엄한 학장의 경계 속에 최약체 팀으로 대회에 나선다. 하지만 초반의 실수를 딛고 이내 승승장구하며 교내의 영웅으로 떠오르기 시작한다.

화려한 성공과 갈채를 꿈꾸는 주인공 라이트닝 맥퀸은 경주에서 성공하는 것만이 인생의 모든 것이라 생각하는 타오르는 청춘. 하지만 피스톤 컵 챔피온쉽에 참가하기 위해 달리던 중 경쟁과 함성과는 동떨어진 래디에이터 스프링스란 한적한 시골로 들어서게 된다. 이제는 지도에 조차 표시되지 않는 한적한 66번 국도. 조용하지만 다양한 캐릭터들이 큰 열정을 간직하고 있는 이곳에서 맥퀸은 미스터리한 과거를 지닌 닥 허드슨과 샐리, 그리고 메이터를 만나게 된다. 그들을 통해 인생이란 목적지가 아닌, 여행하는 과정 그 자체이며 명성과 스폰서, 트로피 뒤에 가려진 소중한 가치를 깨닫게 되는데...