먼 옛날, 중남미의 어느 나라에 쿠스코란 이름의 황제가 있었다. 세상을 쥐었다 놨다하는 권력을 가진 그는 뭐든 자기 기분대로 안되면 상대가 누구든 박살을 내버리는 괴팍한 황제다. 마을에 있는 언덕의 따뜻한 양지에 여름 별장을 짓고 싶은 쿠스코는 마을 대표이자 마음씨 착한 농부 파차를 소환한다. 한편 황제의 권력을 노리는 마법사 이즈마는 시종인 크롱크를 시켜서 황제를 독살시키려는 계획을 세운다. 파차가 황제를 만나고 돌아간 뒤, 크롱크는 쿠스코에게 독약을 먹인다. 그런데 아뿔사, 목숨이 끝장나야 되는 황제가 라마로 변한 게 아닌가! 당황한 이즈마는 크롱크에게 라마 황제를 끌고 나가서 죽이라고 명령한다. 그러나 천방지축 실수만 연발하는 크롱크는 자루에 넣은 라마 황제를 시장 바닥에서 잃어버리고 만다. 자신의 마을이 황제의 별장으로 변해버릴 것을 걱정하며 집으로 돌아온 파차는 마차에서 꿈틀거리며 살려 달라고 “말하는” 라마를 발견하곤 경악한다. 라마 황제를 확인 사살까지는 하지 못하고 돌아왔다는 크롱크의 설명를 듣고 이즈마는 화가 머리 끝까지 치민다. 자신이 왜 라마가 됐는지 모르는 쿠스코 황제, 어떤 수를 써서든 언덕 마을에 별장을 짓지 못하도록 막고 싶은 파차, 살려 뒀다간 어떤 화가 닥칠지 모른다는 두려움 때문에 다급해진 이즈마, 자신이 선과 악의 어느 쪽에 속하는 지 도무지 갈피를 못 잡는 크롱크... 이들 네 사람 아니, 세 인간과 한 마리 동물 사이에 목숨과 명예를 건, 쫓고 쫓기는 추격전이 시작되는데...! 과연 라마가 된 황제는 다시 인간 황제가 될 수 있을 것인지...

전편에서 막판에 이즈마를 배신하고, 정의의 편에 서서 쿠스코의 왕위 복귀를 도운 크롱크. 이제는 왕실 주방장을 그만두고 식당을 열었다. 동네 사람들 모두 음식솜씨 좋고 정많은 크롱크를 좋아하고, 크롱크에게는 단골 손님 뿐 아니라 친구들도 아주 많이 생겼다. 모든 것이 장밋빛인 듯 하지만, 한 장의 엽서가 도착하면서 크롱크의 모든 행복은 그 빛을 잃고 만다. 크롱크의 아버지가 크롱크를 보러 오겠다는 것이다. 크롱크의 아버지는 어린시절부터 크롱크에게 성공을 강조해왔으며, 자랑스럽게 여긴다는 말을 한번도 해준 적이 없다. 아버지가 생각하는 성공이란 언덕위의 집, 예쁜 아내, 귀여운 아이들이 있는 것이며, 크롱크는 이제껏 아버지에게 그런 생활을 하고 있다고 거짓말을 해왔다. 물론, 아버지가 도착해서 크롱크가 집도 없고 아내도, 아이도 없는, 그저그런 식당 주방장이란 사실을 알게 되면 무척이나 실망하실 것이다. 바로 이 때, 크롱크 앞에 이즈마가 다시 나타난다. 재기를 노리는 그녀는 시궁창 물을 “젊음의 약”으로 속여서 노인들에게 팔아, 그 돈으로 다시 한번 대권에 도전해 볼 생각이다. 아버지를 실망시키고 싶지 않은 크롱크는 이즈마의 계획에 가담하여 큰 돈을 벌게 되지만, 그 때문에 가깝게 지내던 노인들이 갈 곳을 잃자 양심의 가책을 느끼는데….

퐁고와 퍼디는 모피광 크루엘라로부터 99 마리 강아지를 구출해 낸 뒤에 주인 로저 부부의 사랑을 받으며 런던 집에서 행복한 나날을 보내고 있다. 그러나 로저 부부는 런던의 좁은 집에서는 101 마리 달마시안을 더 이상 키울 수 없다는 판단을 내리고 시골 농장으로 이사를 결심하게 된다.99마리 강아지 중 썬더볼트 TV시리즈를 가장 좋아하는 패치는 악당을 물리치는 정의의 사자인 썬더볼트를 만나는 것이 가장 큰 꿈이다. 그러던 중 썬더볼트가 런던에서 오디션을 개최한다는 이야기를 듣고 기뻐하지만, 그 기쁨도 잠시 오디션을 개최하는 날이 바로 이사가는 날이기 때문이다. 크게 낙심한 패치는 잠을 이루지 못하고 다음날 아침까지 늦잠을 자게 되는데, 가족들은 그만 패치를 남겨둔 채 시골 농장으로 이사를 떠나고 만다. 패치는 자신을 두고 가버린 가족들에게 섭섭해 하며, 자신은 그저 99마리 강아지 중 하나일 뿐이라며 우울해 한다. 그리고 마침 썬더볼트 오디션에 참가하는 차를 따라서 썬더볼트를 만나러 오디션 장으로 떠난다. 한편, 집행유예로 풀려난 크루엘라는 점박이 무늬만을 그리는 화가 라스를 만나면서, 그의 그림에 영감을 불어 넣어야 한다며 달마시안 강아지들을 납치해서 모피를 만들 계획을 세운다. 크루엘라는 마침내 로저 부부가 패치를 찾아 런던으로 떠난 사이에 98마리 강아지들을 납치한다. 이 사실을 알게 된 패치는 썬더볼트에게 도움을 청하고 그와 함께 형제들을 구출하러 모험을 떠나는데.....