자선단체 설립 기념 파티에서 만난 에스코바르(하비에르 바르뎀)와 비르히니아(페넬로페 크루즈)는 인터뷰를 계기로 급속도로 가까워지게 된다. 유명 앵커인 비르히니아는 에스코바르의 내연녀이자 조력자가 되어 메데인 카르텔의 보스인 에스코바르의 정계 진출까지 돕는다. 하지만 미국 내 마약의 80%를 공급하며 엄청난 달러를 축적하는 에스코바르를 두고 볼 수 없었던 미국은 에스코바르를 잡으려 혈안이 되고, 이를 담당한 마약단속국의 셰퍼드 요원(피터 사스가드)은 그의 내연녀 비르히니아에게 접근하는데… 11월, 세기를 뒤흔든 마약 전쟁이 시작된다!

미국 텍사스주와 멕시코 국경에서 근무하는 국경수비대원 앙헬은 순찰 중 강가에서 의식을 잃은 한 멕시코 남자를 발견하게 된다. 앙헬이 급히 순찰차에 태워 병원으로 후송하려고 하는 그때, 그 남자가 의식을 되찾으며 엘 파소로 자신을 데려다 달라는 말을 거듭한다. 이상한 느낌을 감지한 앙헬은 그 남자를 경찰서에 데려가 임시 구금한다. 음산한 분위기를 풍기는 이 남자를 두고 어떻게 해야 할지 의견이 분분한 앙헬과 그의 두 동료는 어느 날 경찰서에서 서로 심하게 다투던 중, 사고로 그 남자가 총을 맞고 사망하는 일이 발생한다. 신고가 되지 않은 채 사망한 그 남자를 앙헬과 동료들은 아무도 몰래 사막에 묻어 버리고 이 일에 대해서 발설하지 않기로 서로 맹세한다. 그 사건 이후로 앙헬과 동료들 사이의 갈등은 깊어져만 가고 죄책감에 시달리는 앙헬의 집에 또 다른 의문의 남자가 나타나는데…