전설의 스파이 샌더 케이지는 자취를 감춘 채 살아가던 중, 기븐스 요원의 뒤를 이어 ‘트리플 엑스’ 프로젝트 시작하라는 임무를 받게 된다. 흩어져 있던 남다른 개성을 지닌 최정예 스파이 요원들은 샌더 케이지를 중심으로 모이게 되고, 마침내 재결성된 최강의 스파이 군단 ‘트리플 엑스’는 전세계를 위협하는 판도라 박스를 되찾기 위한 사상 최악의 미션에 돌입하는데…

마이애미 강력반의 베테랑 형사 마이크는 여전히 범죄자를 소탕하는 데 열성적이지만, 그의 파트너 마커스는 이제 일선에서 물러나 가족과 함께 시간을 보내고 싶어한다. 마커스의 은퇴를 만류하던 마이크가 정체를 알 수 없는 거대 조직의 위협을 받으며 일생일대의 위험에 빠지게 된다. 가족만큼 중요한 마이크를 위해 마커스가 합류하고, 우리의 나쁜 녀석들은 신식 무기와 기술을 장착한 루키팀 AMMO와 함께 힘을 합쳐 일생일대 마지막 미션을 수행하게 되는데…

생쥐 제리는 성대한 결혼식이 열리게 될 뉴욕의 한 고급 호텔로 이사를 오게 되고, 이벤트 플래너 카일라는 제리를 잡기 위해서 고양이 톰을 고용한다. 하지만 우당탕탕 사고뭉치들의 역대급 대소동은 카일라의 커리어는 물론 결혼식과 호텔까지도 위험에 빠뜨리게 되는데…