한때는 절친이었지만 사이가 소원해진 두 소녀. 조심스레 다시 가까워지기 시작한 이들에게 죽도록 꼴 보기 싫은 사람이 생겼다. 있잖아, 우리 이 사람을 어떻게 죽일지 한번 상상해 볼래?

초자연 현상 전문가 애비, 물리학 박사 에린, 무기 개발자 홀츠먼이 모여 만든 유령 퇴치 전문 회사 ‘고스트버스터즈’. 사람들로부터 비웃음을 사며 먼지만 풀풀 날리던 어느 날, 뉴욕 한복판에서 유령들이 출몰했다는 제보가 들어온다. 뉴욕 지리에 정통한 신참 패티와 금발 섹시 비서 케빈까지 채용한 이들은 본격적으로 유령을 사냥하기 시작하는데…

온화하고 책임감강한 싱글대디, 폴 블라트는 진짜 경찰이 되는 것이 소원이었지만 비만 체중 때문에 번번히 체력검사에서 낙방, 현재는 뉴저지의 한 쇼핑몰에서 경비원으로 근무하고 있다. 그는 누가 뭐라하든 자신의 직업이 쇼핑몰 안전을 위한 최전선에 있다고 자부한다. 그러던 어느 날, 일련의 무리들이 쇼핑몰 전체를 점거한 채 인질극을 벌이는 사건이 발생한다. 쇼핑몰 안에 있던 블라트는 외부에 있는 경찰들에게 몰 안의 상황을 무전기로 전달하는 한편, 직접 이 범죄를 막기 위해 뛰어드는데...

앨리(애나 패리스)는 19명의 남자와 데이트를 한 화려한 경력의 소유자이지만, 현재는 여동생의 결혼식에 함께 갈 남자친구 한 명 없는 상황이다. 20명 이상의 남성과 데이트한 미국 여성 중 96%가 결혼에 곤란을 겪고 있다는 기사를 본 앨리는 20번째 남자와 결혼하겠다고 친구들에게 공표한다. 그런데 자신을 해고한 상사와 술김에 자버리자 20명을 넘지 않기 위해 옛 애인들 중에서 결혼 상대를 찾기로 한다. 앨리는 남의 뒤를 캐는데 일가견이 있다는 이웃집 바람둥이 콜린(크리스 에반스)의 도움을 받아 옛 남자들을 찾아다니지만, 그들에게 실망만 쌓여간다. 콜린은 그런 앨리를 따뜻하게 위로해 주고, 앨리는 콜린에게 호감을 느낀다. 하지만 앨리가 가장 만나고 싶어하는 킹카 제이크의 연락처를 찾았음에도 불구하고 콜린이 그녀에게 비밀로 했음이 드러나는데…

평화롭던 섬에 물고기가 잡히지 않기 시작하고, 배를 타고 나갔던 이들이 의문의 핏자국만 남긴 채 사라지기 시작한다. 해양 생물학자 샘은 이런 상황을 지켜보며 이전에 봤던 것과 같은 현상이 일어나고 있다는 것을 눈치채고 원인을 밝히려 한다. 정체를 알 수 없는 해양 생물의 습격은 계속되고, 사람들은 희생당한다. 과연 그 생물은 무엇이며, 이들은 섬을 무사히 빠져 나올 수 있을 것인가?