출산을 바로 앞둔 산모가 응급실에 실려온다. 이미 위독한 상황에 있는 산모에게서 뱃속의 아이라도 살리기 위해 응급수술이 시작된다. 그러나 누구도 산모가 뱀파이어에게 물렸다는 사실을 모른다. 산모의 몸 속에 스며든 뱀파이어의 피는 아기의 혈관 속으로 스며들어 아이의 운명을 바꾼다. 반은 인간, 반은 뱀파이어로 태어난 블레이드(웨슬리 스나입스)는 자신의 어머니를 죽게 한 뱀파이어에 대해 복수를 다짐한다. 한편 뱀파이어들은 인간세계에 은밀히 섞여서 살고 있다. 지역지구장을 맡고 있는 뱀파이어 프로스트(스티븐 도프)는 자신의 세력 확장을 위해 무자비한 방식으로 인간을 공격한다. 그런데 프로스트가 가장 무서워하는 존재는 인간과 뱀파이어의 우성 유전자만을 이어받은 블레이드인데...

오즈에서 캔자스로 돌아온 지 6개월이 지났지만, 도로시는 여전히 그곳의 사람들과 풍경에 대해 이야기한다. 엠 숙모는 그런 도로시를 병원에 데리고 가지만, 도로시는 곧바로 병원을 탈출하게 되고 깨어보니 오즈에 와 있다. 하지만 오즈는 이미 악마의 음모로 마법에 걸린 상태이고 옛 친구들도 돌로 변해 있었다. 도로시는 그곳에서 새롭게 알게된 친구들과 함께 악마에 맞서 싸울 모험을 시작하는데...