1996에 만들어진 전편 <101 달마시안>에서 달마시안 유괴죄로 교도소에 수감됐던 크루엘라(글렌 클로즈)가 가석방된다. 재정난으로 폐쇄 직전인 애완견 보호소를 재건하고, 모피 반대 캠페인에 참여하는 그녀는 진정한 동물애호가로 거듭난 것처럼 보인다. 그러나 개버릇 남 못준다고, 자신의 보호 관찰관 클로이가 키우는 달마시안을 보고는 순식간에 본성을 되찾는다. 전편에서처럼 그녀의 목표는 달마시안 코트를 만드는 것. 이번엔 좀더 욕심을 내어 모자까지 달린 코트를 만드려 하고, 그러려면 102마리의 달마시안이 필요하다. 102번째의 달마시안은 점박 무늬가 없는 돌연변이 '아드볼'이다. 아드볼은 가족들처럼 무늬가 없어서 늘 상심하지만 최후의 순간에 기지를 발휘해 101마리의 달마시안을 구해낸다.

별다른 목적없이 뉴캐슬로 들어온 브렌던(Brendan: 숀 빈 분)은 키클럽에 취직한다. 어느날 케이트가 있는 위지스에서 저녁을 먹다 우연히 사장 휘니(Finney: 스팅 분)를 괴롭히려는 폭력배들의 이야기를 엿듣고, 폭력배를 사로잡는데 공을 세운 브레던은 스포츠카를 얻어 케이트(Kate: 멜라니 그리피스 분)와 드라이브를 한다. 이때 뉴카슬의 재개발 사업을 추진하는 코스모(Cosmo: 토미 리 존스 분)가 보낸 폭력배들이 습격해오니 케이트를 보호하기 위해 한 명을 사살한다. 이에 코스모는 직접 휘니와 담판하기로 하고 코스모의 음모를 깨달은 브렌던은 돌아오나 계약서에 서명한 뒤고, 동료에게 빌려준 차가 폭발하는데...

죽음의 도시 미디언은 인류의 악몽 속에 살아 숨쉬는 지하도시. 분은 매일밤 미디언과 관련된 악몽에 시달린다. 분의 정신과 주치의 데커는 살인을 즐기는 살인광으로 자신의 혐의를 분에게 뒤집어 씌우려 한다. 분은 두려움에 자살을 기도했으나 실패하고 미디언으로 향한다. 도착한 분은 나이트 브리드(어둠의 종족들)에게 좇길 뿐 아니라 경찰을 데리고 그를 추적해온 데커에게도 좇긴다. 그러다가 분은 경찰에게 총을 맞게 되는데...